代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是一种全球常见的肝病，其患病率估计在25%至45%之间，并在肥胖和糖尿病等疾病患者中呈上升趋势。若未及时干预，MASLD可进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。MASLD的发病机制复杂，涉及代谢、遗传、环境、炎症及肠道微生物等多种因素。尽管饮食和运动对MASLD/MASH的治疗有所裨益，但目前的药物治疗选择仍然十分有限。因此，阐明MASLD的病理机制并探索新的治疗靶点对于开发创新治疗策略具有重要的临床意义。

多种泛素酶与去泛素酶在MASLD的关键细胞信号通路中发挥调节作用，深入解析MASLD中泛素酶/去泛素化酶的调控机制，有望为该疾病提供新的治疗策略。2025年1月18日温州医科大学药学院梁广课题组在《Cell Death & Differentiation》在线发表题为“USP25 directly interacts with and deubiquitinates PPARα to increase PPARα stability in hepatocytes and attenuate high-fat diet-induced MASLD in mice”的研究论文，揭示了去泛素化酶USP25调控肝细胞脂质代谢和MASLD的作用、底物蛋白及分子机制。

课题组通过前期分析测序结果发现在人类和小鼠MASLD模型中，肝细胞USP25的表达均下调，Usp25缺失可加剧高脂饮食（HFD）诱导的小鼠肝脂质积累及MASLD，而肝细胞中特异性过表达USP25可保护小鼠免受HFD诱导的MASLD。通过转录组测序及pulldown-LC-MS/MS分析，我们鉴定出过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）可能介导USP25的保护作用，并可能为USP25的底物蛋白。细胞实验进一步表明，USP25通过其USP结构域直接与PPARα相互作用，其中USP25的第608位组氨酸（H608）可通过去泛素化作用去除PPARα第429位赖氨酸（K429）上的K48-连接型泛素链，从而增强PPARα的蛋白稳定性。此外，USP25可通过上调PPARα水平，减少棕榈酸（PA）诱导的肝细胞脂质积累。最后，我们发现，在Ppara肝脏敲除小鼠中，Usp25的保护作用被完全消除。综上，本研究揭示了肝细胞USP25-PPARα轴的新机制，并首次报道了USP25在MASLD中的关键功能，提示USP25可能成为MASLD的潜在治疗靶点。

温州医科大学/杭州医学院梁广研究员和温州医科大学罗武副研究员以及温州医科大学附属象山医院黄立江主任医师为该文章共同通讯作者。课题组博士研究生金雷鸣、博士后朱威威和温州医科大学附属第一医院胡珦副主任医师为共同第一作者。