心肌肥厚是对病理生理应激源的适应性反应。在生理条件下，如怀孕或锻炼期间，控制交感神经刺激有利于心脏功能。然而，在病理条件下，如高血压、动脉粥样硬化和心肌梗死，长时间的交感神经活动会导致儿茶酚胺或肾上腺素分泌超负荷。β肾上腺素能受体(β-AR) 的过度激活导致病理性纤维化，破坏心肌结构和功能，导致心力衰竭。尽管β阻滞剂仍然是当前心力衰竭治疗的主要成分，但它们仍然有局限性。最近多种去泛素酶已被报道在心血管疾病中发挥关键作用。其中约瑟芬结构域含蛋白2（JOSD2）作为去泛素酶的一员参与多种细胞的生理病理功能的调控。但是，目前仍不清楚JOSD2在心血管疾病发病机制中的作用。

2023年10月4日，梁广课题组在《Cellular Molecular Life Science》(Top一区，IF=8.0) 杂志上在线发表题为 “JOSD2 mediates Isoprenaline-induced Heart Failure by Deubiquitinating CaMKIIδ in Cardiomyocytes” 的研究论文，揭示了去泛素化酶JOSD2靶向CaMKIIδ促进病理性心脏重塑和心衰的机制。

CBRC课题组通过多个高通量测序数据并结合实验验证发现JOSD2在异丙肾上腺素（ISO）诱导的心肌组织中呈高表达。进一步，课题组通过免疫荧光与心肌组织不同细胞组分的蛋白表达确证了JOSD2主要表达与心肌细胞。在ISO小鼠模型中，敲除JOSD2可以缓解小鼠心衰症状。机制上，通过蛋白质组学，课题组发现钙/钙调蛋白激酶IIδ（CaMKIIδ）可能是作为JOSD2的一个潜在靶蛋白。进一步的研究表明，JOSD2与 CaMKIIδ结合并去除其第227位点赖氨酸上的以K63链连接的泛素分子，促进其磷酸化。在ISO小鼠模型中用腺相关病毒过表达JOSD2并给予CaMKIIδ抑制剂发现抑制CaMKIIδ能够逆转过表达JOSD2后加重的心衰症状。这一发现扩展了我们对去泛素化蛋白在ISO诱导的心衰中的作用的认识，并表明JOSD2是ISO诱导的心衰的潜在治疗靶点。

我中心硕士研究生徐佳晨为该文章第一作者，中心主任梁广研究员、罗武副研究员为该文章共同通讯作者。该成果受到国家自然科学基金、浙江省重点研发计划项目的支持。