JMC：CBRC发现新型JNK2抑制剂J27，在国际上首次提出JNK2是治疗急性肺损伤和脓毒血症的潜在靶点

近日，温州医科大学CBRC课题组在药物化学领域知名期刊《Journal of Medicinal Chemistry》以Original Article的形式在线发表了题为“Discovery of the Diphenyl 6-Oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylate/carboxamide Analogue J27 for the Treatment of Acute Lung Injury and Sepsis by Targeting JNK2 and Inhibiting the JNK2-NF-κB/MAPK Pathway”的研究论文（https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00832）。该研究基于拼合原理、生物电子等排、骨架跃迁等经典药物设计原理，设计并发现了具有临床开发前景的新型JNK2抑制剂J27，课题组已申请相关化合物专利。硕士研究生廖晶、杨君为本文第一作者，梁广研究员、唐启东研究员为本文共同通讯作者。

急性肺损伤(ALI)和脓毒血症是非常严重且发病机制复杂的疾病。严重的肺部感染会引起肺水肿、缺氧、血管通透性增加、心功能不全、恐慌、心动过速、焦虑、易怒等症状，进而导致呼吸衰竭和感染性休克。脓毒血症是由感染引起的全身性炎症反应，其具体表现为全身性炎症反应综合征(SIRS)。目前，针对ALI和脓毒症尚无特效药和明确治疗靶点，临床治疗主要使用甾体/非甾体类抗炎药物或糖皮质激素。然而，这些药物在使用过程中存在局限性，开发新的靶向治疗药物至关重要。

课题组根据自行构建的分子骨架，设计并合成了30个具有全新结构的化合物，通过ELISA等实验验证了化合物的体外抗炎活性，并分析了这一系列化合物的构效关系，揭示了化合物的空间构象对抗炎活性的影响，进而选择体外活性/毒性最佳的化合物J27作为最优化合物，研究其体内活性和作用机制。在小鼠ALI和脓毒血症实验中，J27表现出优异的体内抗炎活性。课题组运用PCR、蛋白印迹、免疫荧光、激酶抑制实验、SPR和DARTS等多种生物学体系对其体内外作用机制进行研究，发现J27可通过抑制经典炎症通路NF-κB/MAPK的激活来发挥抗炎作用，在MAPK通路中与JNK2选择性结合。此外，亚急性毒性实验和药代动力学实验结果表明J27具有良好的体内安全性和生物利用度。最终，确定了J27是极具开发前景的治疗ALI和脓毒症的临床前候选药物，为特异性JNK2抑制剂的研究提供了新的分子骨架和先导结构，并为ALI和脓毒血症的治疗靶点提供了新的研究方向。