2023年5月，温州医科大学药学院梁广/唐启东课题组在药物化学国际顶刊《Journal of Medicinal Chemistry》以Original Article的形式在线发表了题为“Design, Synthesis, and Bioevaluation of novel MyD88 inhibitor c17 against acute lung injury derived from the virtual screen”的研究论文（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00359）。该研究以通过计算机虚拟筛选获得的M2-17为先导化合物，经成药性优化设计，发现了具有临床开发前景的新型MyD88抑制剂c17，课题组已申请相关化合物专利。博士研究生陈攀为本文第一作者，梁广研究员、唐启东研究员和韩国全南大学Won-Jea Cho教授为本文共同通讯作者。

MyD88参与除TLR3外的所有TLRs家族的信号转导，是TLRs/IL-1Rs信号转导的中心蛋白，也是炎症相关信号通路调节的关键蛋白。MyD88的激活，一方面导致下游MAPKs/p38/JNK通路激活，从而使AP-1活化，另一方面激活TAK1/TAB复合物，激活NF-κB通路，大量炎症相关因子和趋化因子转录和表达。MyD88作为TLRs/IL-Rs信号通路的关键节点蛋白，是治疗炎症相关疾病的潜在靶点，已受到越来越多研究者关注。但现有MyD88抑制剂的骨架和数量有限，成药性差，亟需研发新的MyD88抑制剂。

课题组运用计算机虚拟筛选技术，对商用化合物库中的100,000余个化合物进行筛选，获得了20余个具有MyD88结合潜力的化合物，通过SPR和ELISA实验确定了具有良好结合力和抗炎活性的先导化合物M2-17。在分子动力学模拟和Docking的基础上，课题组明确了M2-17和MyD88的作用模式，并以此设计并合成了46个衍生物，课题组已对该系列化合物申请了专利保护。团队成员通过ELISA实验测试了化合物体外抗炎活性，通过比较化合物与MyD88的结合力发现最优化合物c17，继而通过Co-IP、分子动力学模拟、Docking等实验阐明了c17与MyD88的结合模式，验证了其对NF-κB炎症信号通路的抑制作用。在小鼠急性肺损伤模型中，c17可显著缓解LPS引起的肺水肿和组织形态改变，并抑制相关炎症因子的释放；药物组织分布实验表明， c17经口服能够随时间产生肺部积累，确证了其治疗肺部炎症性疾病的可能性。此外，c17具有较好的血浆稳定性和良好的口服生物利用度，急性毒性研究表明c17无明显毒性，最终确证了c17是一个极具开发前景的临床前候选药物。