EJMC：CBRC设计并发现新型靶向MD-2具有优异抗炎活性的化合物L26

作者：李翔

2023年3月，温州医科大学CBRC课题组在国际著名药物化学杂志《European Journal of Medicinal Chemistry》（Top一区，IF = 7.088）在线发表题为“Novel O-benzylcinnamic acid derivative L26 Treats Acute Lung Injury in Mice by MD-2”的研究论文。该研究以肉桂酸为先导化合物、运用拼合原理等新药设计方法，设计合成了27个新型O-苄基肉桂酸衍生物，从中发现了(E)-N-(1H-苯并[D]咪唑-2-基)-3-(4-((3-甲氧苄基))苯基)丙烯酰胺类新型抗炎化合物L26，通过靶向MD-2蛋白并抑制NF-κB信号通路在急性肺损伤模型中表现出显著疗效，课题组已对该系列化合物申请了专利保护。硕士研究生李翔为本文第一作者，课题组梁广研究员、张逢质教授、唐启东副教授为本文共同通讯作者。

炎症反应是对病原体感染和组织损伤的一种先天性免疫反应，有助于保护宿主免受外来刺激。但不受控制的炎症会产生大量的炎症因子如TNF-α，IL-6等，造成宿主组织的破坏，从而引起自身的免疫能力失调，引起一些重大疾病，比如心肌炎，急性肺损伤等。急性肺损伤是一种炎症性呼吸系统疾病，其特征表现为弥漫性肺泡损伤和肺血管通透性增加，并且其死亡率在40%左右。目前没有临床药物能够有效的抑制急性肺损伤诱发的炎症是造成其死亡率高的原因之一。

从结构复杂的天然产物中开发新药，是现代医学史上的重大进展。课题组通过查阅文献以及总结多年研究MD-2蛋白的经验，选择了肉桂酸作为先导化合物，通过延长骨架，并引入2-氨基苯并咪唑、2-氨基苯并噻唑等药效团，设计合成了27个O-苄基肉桂酸衍生物。团队成员通过筛选化合物对碱性磷酸酶的抑制作用并结合ELISA实验测试化合物的体外抗炎活性，得到最优化合物L26，继续通过MD-2竞争性实验、Co-IP和分子对接等多种实验体系证实L26通过靶向MD-2蛋白发挥抗炎作用。动物实验中，L26通过抑制NF-κB信号通路对急性肺损伤产生显著疗效，并通过急毒实验表明L26在体内也具有较高的安全性，同时L26在药代动力学实验中表现出优异动力学性质，确证了L26是一个极具开发前景的候选药物。