CBRC在《EMBO Mol Med》发表动脉粥样硬化研究成果

2023年3月11日，梁广课题组在实验医学领域国际权威杂志《EMBO Mol Med》（中科院TOP一区，IF=14.3）在线发表题为“Macrophage DCLK1 promotes atherosclerosis via binding to IKKβ and inducing inflammatory responses”的研究论文，首次揭示并阐明了巨噬细胞DCLK1在动脉粥样硬化中介导慢性炎症和斑块形成的作用和分子机制。梁广研究员为通讯作者， 2020级硕士研究生黄祝琦为第一作者（https://doi.org/10.15252/emmm.202217198）。

动脉粥样硬化及其导致的心血管并发症仍是心血管疾病发生死亡的主要因素。动脉粥样硬化是一种进行性炎症性疾病，尽管目前的规范化药物治疗及手术治疗改善了动脉粥样硬化患者的临床症状，但远期的动脉粥样硬化再住院率和死亡率仍处于较高水平。因此，深入探究动脉粥样硬化的调节分子并阐明其作用机制具有重大的科学意义和临床价值。

DCLK1是一种微管相关的丝氨酸/苏氨酸激酶，最初在神经系统中被识别，它介导胞内微管聚合并促进神经元迁移；近年来，科学家发现DCLK1在多种肿瘤和肿瘤干细胞中有着重要作用，它逐渐成为肿瘤治疗的重要靶点之一。

在本课题组前期研究中，通过多个高通量测序数据发现并用实验验证了DCLK1在动脉粥样硬化血管组织中呈高表达，进一步课题组通过多重免疫荧光定位确证了DCLK1主要表达于巨噬细胞，这提示巨噬细胞中的DCLK1可能参与动脉粥样硬化进展，暗示着DCLK1可能具有“促微管聚合”以外的新功能！

为揭示DCLK1的新作用、为动脉粥样硬化提供新的发病机制解释，课题组构建了ApoE^-/-DCLK1^f/f和ApoE^-/-DCLK1^MCKO小鼠，发现巨噬细胞DCLK1特异性敲除可以显著缓解高脂高胆固醇饮食诱导的动脉粥样硬化斑块发展、炎症反应和免疫细胞浸润。向高脂喂养的ApoE^-/-小鼠给予DCLK1小分子抑制剂也能达到同样的抗动脉粥样硬化效果。机制上，课题组发现DCLK1介导了oxLDL刺激的巨噬细胞炎症因子和趋化因子过量表达；通过高通量测序和蛋白质高分辨质谱等技术寻找并确认了NF-kB上游的IKKβ激酶是DCLK1的靶蛋白，阐明了DCLK1通过直接调节NF-kB活性介导oxLDL诱导巨噬细胞炎症的分子机制。该论文系统地阐明了DCLK1在动脉粥样硬化中地作用和机制，发现了DCLK1的新功能，为动脉粥样硬化的临床治疗和新药研发提供了新的潜在靶点。