CBRC发现4-氧代-N-苯基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺类新型抗炎先导化合物

作者：杨君

2023年1月，温州医科大学CBRC课题组在国际著名药物化学杂志《European Journal of Medicinal Chemistry》（Top一区，IF = 7.088）在线发表题为“Discovery of 4-oxo-N-phenyl-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide Derivatives as Novel Anti-inflammatory Agents for the Treatment of Acute Lung Injury and Sepsis”的研究论文。该研究运用生物电子等排、拼合原理等新药设计方法，开展了基于分子骨架的合理药物设计，发现了4-氧代-N-苯基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺类新型抗炎化合物13a，在急性肺损伤和脓毒症动物模型中表现出显著疗效，课题组已对该系列化合物申请了专利保护。硕士研究生杨君为本文第一作者，课题组梁广研究员、王怡研究员、唐启东副教授为本文共同通讯作者。

急性肺损伤是一种发生迅猛的肺部病变，涉及大量的炎症因子释放，诱发肺泡、上皮细胞及毛细血管内的损伤，常见的急性肺损伤主要由菌群或病毒感染引起。脓毒症是临床危重症患者常见的器官功能障碍综合征，发病原因目前认为是宿主为应对全身感染而引起免疫系统失调，一旦发生，不受控制的免疫系统反应可能导致全身组织、器官损伤甚至死亡。目前针对急性肺损伤和脓毒症，临床治疗主要使用甾体或非甾体抗炎药或糖皮质激素。然而，这些治疗药物在使用过程中存在许多局限性，因此开发新的治疗药物对临床应用具有巨大价值。

课题组通过查阅文献以及总结多年研究经验，构建了分子骨架3/4-(羟基苯基)酰胺，引入喹啉和喹啉酮等药效团，设计并合成了28个4-氧代-N-苯基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺衍生物，运用ELISA实验开展了体外抗炎活性筛选，得到最优化合物13a，通过PCR、蛋白印迹和免疫荧光等多种实验体系对其抗炎活性及作用机制进行研究，发现13a可通过抑制经典炎症通路NF-κB的激活从而抑制促炎细胞因子的释放来产生抗炎作用。动物实验中，13a对急性肺损伤和脓毒症小鼠具有显著疗效，并表现出优异的药代动力学性质，确证了13a是一个极具开发前景的抗炎先导化合物。